โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร ตั้งขึ้นจากดำริของรองศาสตราจารย์ ดร.มณฑล สงวนเสริมศรี อธิการบดีมหาวิทยาลัยนเรศวร ซึ่งได้เสนอเป็นนโยบายต่อสภามหาวิทยาลัยโดยได้เล็งเห็นว่าในภาคเหนือตอนล่างควรจะมีโรงเรียนมัธยมศึกษาที่มีการจัดการเรียนการสอนโดยเน้นวิทยาศาสตร์ คณิตศาสตร์ เทคโนโลยีและภาษาต่างประเทศ จัดหลักสูตรที่สอดคล้องต่อเนื่องกับหลักสูตรการศึกษาระดับอุดมศึกษาโดยอาศัยการสนับสนุนด้านวิชาการจากคณะต่างๆ ของมหาวิทยาลัยนเรศวร สภามหาวิทยาลัยนเรศวร ในการประชุมครั้งที่ 119(3/2548) วันที่ 30 กรกฎาคม 2548 มีมติเห็นชอบการจัดตั้งโรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร เป็นหน่วยงานสังกัดสำนักงานอธิการบดี

ศาสตราจารย์(พิเศษ) ดร.มณฑล สงวนเสริมศรี ผู้ดำรงตำแหน่งอธิการบดีมหาวิทยาลัยนเรศวรสมัยก่อตั้งโรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร

      วันที่ 20 มิถุนายน 2552 ที่ประชุมสภามหาวิทยาลัย ในคราวประชุมครั้งที่ 145(6/2552) มีมติให้โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร มีฐานะเทียบเท่าภาควิชา สังกัดคณะศึกษาศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร มีระบบบริหารจัดการในรูปของคณะกรรมการ และเป็นรูปแบบโรงเรียนประจำ (Residential School) และเป็นสถานที่ฝึกสอนของนิสิตคณะศึกษาศาสตร์
      วันที่ 30 มกราคม 2554 ที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยนเรศวร ในคราวประชุมครั้งที่ 158(1/2554) มีมติเห็นชอบปฏิญญาโรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวรที่จัดการศึกษาตามแนวศิลปวิทยาศาสตร์ (Liberal Arts Education)
      วันที่ 2 มีนาคม 2557 ที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยนเรศวร ในคราวประชุมครั้งที่ 192(2/2557)มีมติเห็นชอบการปรับโครงสร้างโรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร โดยแบ่งงานออกเป็นงานต่างๆ ดังนี้ 1. ฝ่ายวิชาการ 2. ฝ่ายกิจการนักเรียน 3. ฝ่ายกิจการทั่วไป 4. สำนักงานโรงเรียน
      โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร ตั้งอยู่ เลขที่ 1 ถนนสนามบิน ตำบลในเมือง อำเภอเมือง จังหวัดพิษณุโลก ซึ่งมีพื้นที่ประมาณ 66 ไร่

ความเป็นมาของโรงเรียน

      โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร เปิดรับนักเรียนรุ่นแรกในปีการศึกษา 2549 โดยรับนักเรียนระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 2 ห้องเรียน และระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 จำนวน 2 ห้องเรียน และในปีการศึกษาต่อๆ มา ได้รับนักเรียนระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 4 ห้องเรียน และระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 จำนวน 4 ห้องเรียน
      ในปีการศึกษา 2556 กระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี สนับสนุนโครงการจัดตั้งห้องเรียนวิทยาศาสตร์ในโรงเรียนโดยการกำกับดูแลของมหาวิทยาลัย (โครงการ วมว.) จำนวน 1 ห้องเรียน ในระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4
      โรงเรียนมัธยมสาธิตมหาวิทยาลัยนเรศวร แบ่งการศึกษาออกเป็น 2 ระดับคือ ระดับมัธยมศึกษาตอนต้นและระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย โดยมีเป้าหมายการพัฒนานักเรียนให้มีความเป็นเลิศรอบด้าน มีความถนัดด้านวิทยาศาสตร์และความสามารถทางภาษา

ทำเนียบผู้อำนวยการโรงเรียน

ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.คงศักดิ์ พร้อมเทพ
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 1 ก.ค. 2547 - 30 มี.ค. 2550 )

รองศาสตราจารย์อำนาจ จันทร์แป้น
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 31 มี.ค. 2550 - 26 เม.ย. 2554 )

รองศาสตราจารย์ ดร.วันดี วัฒนชัยยิ่งเจริญ
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 27 เม.ย. 2554 - 16 มิ.ย. 2558 )

รองศาสตราจารย์ ดร.อรุณี อ่อนสวัสดิ์
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 17 มิ.ย. 2558 - 16 มิถุนายน 2562 )

รองศาสตราจารย์ ดร.วารีรัตน์ แก้วอุไร
รักษาการในตำแหน่งผู้อำนวยการ
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 17 มิ.ย. 2562 - 3 ก.ย. 2562 )

ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.สกนธ์ชัย ชะนูนันท์
รักษาการในตำแหน่งผู้อำนวยการ
วาระที่ดำรงตำแหน่ง ( 4 ก.ย. 2562- ปัจจุบัน )